中國醫(yī)科大學一院馬虹團隊提出酪氨酸蛋白激酶受體A4可參與調節(jié)脊髓缺血再灌注引起的運動神經元鐵死亡

中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院馬虹團隊最新研究發(fā)現(xiàn)酪氨酸蛋白激酶受體A4可參與脊髓缺血再灌注的損傷過程，且其作用與鐵死亡相關。

酪氨酸蛋白激酶受體A4在神經系統(tǒng)中廣泛表達。在運動神經元病中，酪氨酸蛋白激酶受體A4信號通路在調節(jié)運動神經元死亡中起著重要作用，而鐵死亡是運動神經元死亡的一種重要方式。

馬虹團隊等發(fā)現(xiàn)，脊髓缺血再灌注損傷可導致前角神經元中酪氨酸蛋白激酶受體A4表達增加，與此同時，鐵死亡相關指標明顯惡化，且具有鐵死亡特征的線粒體數(shù)量顯著增加，并伴有運動神經功能和血脊髓屏障通透性惡化以及運動神經元死亡。而抑制酪氨酸蛋白激酶受體A4后，上述異常指標均明顯恢復。然而，鞘內給予鐵死亡誘導劑Erastin則可抵消抑制酪氨酸蛋白激酶受體A4的有益作用。進一步通過質譜和PubMed檢索篩選與酪氨酸蛋白激酶受體A4相互作用的Beclin1和Erk1/2蛋白，發(fā)現(xiàn)抑制酪氨酸蛋白激酶受體A4表達可導致與Beclin1的結合減弱，磷酸化Beclin1減少，且Beclin1與XCT復合物合成降低。且抑制酪氨酸蛋白激酶受體A4還能降低酪氨酸蛋白激酶受體A4和磷酸化Erk1/2的結合，同時下調c-Myc、轉鐵蛋白受體1以及磷酸化Erk1/2水平。此外發(fā)現(xiàn)，酪氨酸蛋白激酶受體A4與磷酸化Beclin1和磷酸化ERK1/2在前角神經元中共定位。因此說明，酪氨酸蛋白激酶受體A4可通過促進Beclin1和XCT復合物的形成，激活Erk1/2/c-Myc/轉鐵蛋白受體1軸，參與調控脊髓缺血再灌注損傷中前角脊髓運動神經元的鐵死亡。

這項成果撰寫的文章發(fā)表在《中國神經再生研究（英文版）》雜志2023年10期。

文章摘要：酪氨酸蛋白激酶受體A4在神經系統(tǒng)中廣泛表達。在運動神經元病中，酪氨酸蛋白激酶受體A4信號通路在調節(jié)運動神經元死亡中起著重要作用，而鐵死亡是運動神經元死亡的一種重要方式。為了解EphA4信號是否參與脊髓缺血再灌注損傷中細胞鐵死亡。實驗通過夾閉左頸動脈和左鎖骨下動脈14min建立脊髓缺血再灌注損傷大鼠模型，可見脊髓缺血再灌注損傷可導致脊髓前角神經元中酪氨酸蛋白激酶受體A4表達增加，與此同時，鐵死亡相關指標明顯惡化，且具有鐵死亡特征的線粒體數(shù)量顯著增加，并伴有運動神經功能和血脊髓屏障通透性惡化以及運動神經元死亡。而抑制酪氨酸蛋白激酶受體A4后，上述異常指標均明顯恢復。然而，鞘內給予鐵死亡誘導劑Erastin則可抵消抑制酪氨酸蛋白激酶受體A4的有益作用。進一步通過質譜和PubMed檢索篩選與酪氨酸蛋白激酶受體A4相互作用的Beclin1和Erk1/2蛋白，發(fā)現(xiàn)抑制酪氨酸蛋白激酶受體A4表達可導致與Beclin1的結合減弱，磷酸化Beclin1減少，且Beclin1與XCT復合物合成降低。且抑制酪氨酸蛋白激酶受體A4還能降低酪氨酸蛋白激酶受體A4和磷酸化Erk1/2的結合，同時下調c-Myc、轉鐵蛋白受體1以及磷酸化Erk1/2水平。此外發(fā)現(xiàn)，酪氨酸蛋白激酶受體A4與磷酸化Beclin1和磷酸化ERK1/2在前角神經元中共定位。綜上，酪氨酸蛋白激酶受體A4可通過促進Beclin1和XCT復合物的形成，激活Erk1/2/c-Myc/轉鐵蛋白受體1軸，參與調控脊髓缺血再灌注損傷中前角脊髓運動神經元的鐵死亡。

文章關鍵詞：酪氨酸蛋白激酶受體A4；鐵死亡；脊髓缺血再灌注損傷；運動神經元；Beclin1；Erk1/2；c-Myc；轉鐵蛋白受體1；磷酸化ERK1/2；大鼠

文章來源：Dong Y, Ai C, Chen Y, Zhang Z, Zhang D, Liu S, Tong X, Ma H (2023) Eph receptor A4 regulates motor neuron ferroptosis in spinal cord ischemia/reperfusion injury in rats. Neural Regen Res 18(10):2219-2228.